ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO DE VARIANTES NO GENE FOSFODIESTERASE TIPO 4D COM ASMA E ATOPIA EM UMA POPULAÇÃO DE CRIANÇAS BRASILEIRAS

Introdução: A asma é uma doença heterogênea de caráter inflamatório causada pela interação complexa entre fatores ambientais e genéticos. Neste sentido, tem sido sugerido que a disfunção em vias mediadas pelo mensageiro AMP cíclico (AMPc), como a ativada pelos receptores β2 adrenérgicos, estão envolvidas na patogênese da asma. Ademais, o AMPc tem um papel crucial tanto na regulação do da resposta imune quanto na contratilidade da musculatura lisa das vias aéreas. Por exemplo, tem sido proposto que os níveis de AMPc se relacionam positivamente com a produção da citocina IL-10, que desempenha um papel na modulação da resposta imune. O gene PDE4D codifica a enzima Fosfodiesterase tipo 4, responsável pela hidrólise do AMPc, atuando como um regulador chave da concentração intracelular de AMPc. Variantes genéticas no gene PDE4D foram anteriormente associadas com a suscetibilidade à asma em uma população branca não-hispânica. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar a associação entre variantes e haplótipos no gene PDE4D com asma e atopia em uma população pediátrica brasileira. Métodos: O estudo envolveu 1.246 participantes (4 - 11 anos) não relacionados do programa SCAALA (Mudanças Sociais, Asma e Alergia na América Latina). A genotipagem foi realizada usando o chip Illumina 2.5 Human Omni bead. Uma regressão logística multivariada foi usada para investigar a associação entre variantes no PDE4D e fenótipos de asma / atopia no software PLINK 1.09. Além disso, a produção da citocina imunomoduladora IL-10 foi mensurada no sobrenadante da cultura de sangue total por meio do imunoensaio ELISA. Resultados: Vinte e quatro SNVs em PDE4D foram associados a atopia ou asma. O alelo A do rs6898082 foi associado ao aumento da susceptibilidade à asma (OR 2,76; IC 99% 1,26-6,03) e também a uma maior expressão de PDE4D nos sangue total no banco de dados GTEx. Além disso, as variantes rs75699812 (C), rs8007656 (G) e rs958851 (T) foram associadas positivamente com o risco para atopia e negativamente à produção de IL-10, formando também um haplótipo de risco para atopia (OR 1,82; IC 99% 1,15-2,88). A avaliação funcional in silico mostrou que alguns SNVs no gene PDE4D podem ter um impacto na regulação e expressão gênica. Conclusão: Variantes no PDE4D foram significativamente associadas a marcadores de asma e alergia em uma população brasileira. É possível que essas variantes levem à alteração da expressão do PDE4D e, portanto, tenham impacto na imunidade e na função pulmonar.